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Theses Year : 2022

From energy metabolism of osteoarthritic chondrocytes to the development of a vectorization instrument

Du métabolisme énergétique des chondrocytes arthrosiques jusqu'au développement d'un outil de vectorisation

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Abstract

Osteoarthritis is the most common joint disease. Despite the fact that more than 500 million people worldwide suffer from this disease, and its incidence is increasing with the ageing of the population, no curative therapy has yet been proposed. It is therefore necessary, on the one hand, to identify new therapeutic targets and, on the other hand, to develop effective and safe delivery tools. Osteoarthritis is characterised by damage to all the tissues of the joint. The synovial membrane is largely involved in the initiation of the chronic low-grade inflammation characteristic of osteoarthritis, and the cartilage undergoes and participates in the maintenance of this inflammation, which ultimately leads to its degradation. Although the role of inflammation is now widely recognised, recent therapeutic failures reflect a lack of understanding of the mechanisms induced by inflammation. The aim of this project was to define the role of three pro-inflammatory cytokines (IL-1β, TNF-α and IL-6) on chondrocytes using bioinformatics analysis, and to identify energy metabolism as an important component of the pro-inflammatory response of osteoarthritic chondrocytes. In parallel, this project allowed the evaluation of adeno-associated viruses (AAVs) as nucleic acid vectors within the joint. The biodistribution of 8 AAV serotypes, injected into the joint cavity of mice, was thus described. Finally, two strong ubiquitous promoters were compared. Finally, this work has made it possible to highlight the strong link between inflammation and the metabolic deregulations observed in chondrocytes during osteoarthritis, but also to participate in the development of the use of AAVs as a vector of choice for the joint.
L’arthrose est la plus commune des maladies articulaires. Malgré plus de 500 millions de personnes atteintes dans le monde, et une incidence grandissante avec le vieillissement de la population, aucune thérapie curative n’est proposée à ce jour. Il est alors nécessaire d’une part, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et, d’autre part, de développer des outils de vectorisation efficaces et surs. L’arthrose se caractérise par une atteinte de tous les tissus de l’articulation. La membrane synoviale participe largement à l’initiation de l’inflammation chronique de bas grade caractéristique de l’arthrose, et le cartilage, lui, subit et participe au maintien de cette inflammation qui mène à terme à sa dégradation. Bien que le rôle de l’inflammation est aujourd’hui largement reconnu, les récents échecs thérapeutiques traduisent d’un manque de compréhension des mécanismes induits par l’inflammation. Ainsi, ce projet visait à définir largement le rôle de 3 cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α et IL-6) sur les chondrocytes en s’appuyant sur des analyses bio-informatiques.Cette approche a alors permis d’identifier le métabolisme énergétique comme un élément important de la réponse pro-inflammatoire des chondrocytes arthrosiques. Parallèlement, ce projet a permis l’évaluation des virus adéno-associés (AAVs) comme vecteurs d’acides nucléiques au sein de l’articulation. La biodistribution de 8 sérotypes d’AAV, injéctés dans la cavité articulaire de souris a ainsi été décrite. Enfin, deux promoteurs ubiquitaires forts ont été comparés. Finalement, ce travail a permis de mettre en évidence le lien fort qu’il existait entre l’inflammation et les dérégulations métaboliques observées dans les chondrocytes au cours de l’arthrose mais aussi de participer au développement de l’utilisation des AAVs comme vecteur de choix pour l’articulation.
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Dates and versions

tel-03881983 , version 1 (02-12-2022)

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  • HAL Id : tel-03881983 , version 1

Cite

Anaïs Defois-Le Menn. Du métabolisme énergétique des chondrocytes arthrosiques jusqu'au développement d'un outil de vectorisation. Médecine humaine et pathologie. Nantes Université, 2022. Français. ⟨NNT : 2022NANU1018⟩. ⟨tel-03881983⟩
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